Características Químicas
Tulatromicina es un agente antimicrobiano macrólido semisintético, que se origina de un producto de fermentación (3) derivado azálido de la eritromicina (4)
Difiere de muchos otros macrólidos en que tiene una larga duración de acción (de hasta 15 días en los tejidos). (3), por su prolongada T½ß. (7)
Pertenece a los macrólidos de clase «trialimidas», que son estructuras únicas, caracterizadas por la presencia de tres grupos de nitrógeno básicos, por lo cual se considera una molécula «tribasica», siendo la única droga comercializada para uso veterinario que pertenece a esta nueva clase de las «triamilidas». (3)
Farmacología
Se cree que la estructura tribásica de la tulatromicina facilita su penetración en las bacterias patógenas Gram negativas, y su baja afinidad por las bombas de flujo de las bacterias le permite permanecer y acumularse dentro de la bacteria.
Mecanismo de Acción
Su mecanismo de acción por su prolongada T½ß, al igual que otros macrolidos, se basa en la inhibición de la biosíntesis de proteínas esenciales mediante la unión selectiva al ARN ribosómico bacteriano. Estimula la disociación de la Peptidil-rARN del ribosoma durante los procesos de traslocación. (7)
La tulatromicina inhibe la síntesis de las proteínas penetrando la pared celular y uniéndose a la subunidad ribosomal 50S en las bacterias susceptibles. (8), (lugar en que los aminoácidos se unen a las proteínas) dando como resultado, el bloqueo de la construcción de la proteína bacteriana, inhibiendo de manera efectiva el metabolismo, crecimiento y reproducción de la bacteria, lo que conduce finalmente a la eliminación del patógeno. (3)
La Tulatromicina es la mezcla de dos Isómeros en solución forman una mezcla equilibrada a la que se le considera la sustancia activa. (7)
Actividad Antimicrobiana
La actividad de los antimicrobianos con frecuencia se categoriza como «Tiempo Dependientes» o «Concentración Dependientes». Se considera que un agente es «Tiempo Dependiente» si su actividad es óptima cuando las bacterias quedan expuestas a concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) del compuesto durante un largo periodo de tiempo. Por el contrario se considera que un agente es «Concentración Dependiente» si su actividad es óptima cuando las bacterias quedan expuestas a elevadas concentraciones del antibiótico.
Tulatromicina posee propiedades únicas de concentraciones elevadas y prolongadas en el tejido pulmonar, comportándose como un antibiótico tanto de acción bacteriostática como bactericida dependiendo de la especie del patógeno y la concentración de la droga. Sin embargo la cantidad total de exposición a la droga en el tejido pulmonar, medido farmacocineticamente por el AUC (Área Bajo la Curva) puede resultar el punto más importante para la resolución de la infección y de los signos clínicos. (9)
Se la considera bacteriostática, pero posee cierto grado de actividad bactericida, en particular para Mannheimia haemolytica y Pasteurella multocida.
Es probable que la eficacia de la tulatromicina sea aumentada por su capacidad para acumularse y ser liberada por las células fagocíticas del hospedador. (8)
La Tulatromicina posee características únicas que le permiten mejorar su capacidad de penetración celular en las bacterias Gram negativas, comparado con otros macrólidos comúnmente utilizados en el control de ERP. (3)
Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones respiratorias de origen bacteriano en el ganado Bovino.
En el ganado bovino se emplea en el tratamiento y control de la enfermedad respiratoria bovina asociada a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni y Mycoplasma bovis. También en el tratamiento de queratoconjuntivitis infecciosa bovina asociada a Moraxella bovis. Así como para el tratamiento de gabarro causado por Fusobacterium necrophorum y Porphyromona levii.
La dosis recomendada es de 2.5 mg/kg vía SC para ganado. (7)
Además, la tulatromicina está registrada en EE. UU. Para el tratamiento de la necrobacilosis interdigital asociada a Fusobacterium necrophorum y Porphyromonas levii. (11)
“La Comisión Europea ha publicado un nuevo Reglamento de Ejecución (UE) 2015/152 que autoriza la utilización de la sustancia tulatromicina para especies ovinas y caprinas. (1)
La tulatromicina puede causar un aumento transitorio de los marcadores de daño cardíaco y cambios en la imagen sanguínea. Sin embargo, se afirma que una sola dosis (2,5 mg / kg, SC) de tulatromicina puede ser segura en las ovejas.
Se ha informado que la tulatromicina se usa fuera de etiqueta en el tratamiento de infecciones del sistema respiratorio en ovejas y se puede administrar a una dosis de 2.5 mg / kg (SC) en cabras, como en las especies de destino (Bovinos, porcinos).
Se puede afirmar que la administración de tulatromicina 2,5 mg / kg (SC) a ovejas no tiene efectos negativos significativos sobre las funciones hepática y renal. (2)
En ovejas la tulatromicina es aprobada para el tratamiento de la Pododermatitis infecciosa asociada con la cepa virulenta de Dichelobacter nodosus
En Portugal, desde noviembre de 2016, se aprobó el uso de esta molécula en ovejas, con una dosis definida (2,5 mg/kg). (5)
La tulatromicina tiene una eficacia única para prevenir neumonías (pH tendiente a la alcalinidad en el árbol respiratorio) o como metafiláctica y su efecto es menos notorio si el o los animales ya han enfermado (pH tendiente a la acidéz). De tal suerte que para lograr resultados óptimos con la tulatromicina es preferible usarla de manera profiláctica o metafiláctica. (7)
Propiedades farmacodinamicas
Además de sus propiedades antimicrobianas, la tulatromicina demuestra tener acciones inmuno moduladora y anti-inflamatoria en estudios experimentales.
En resumen, utilizando un modelo clínicamente relevante de tratamiento con tulatromicina de terneros infectados con M. haemolytica y sistemas experimentales complementarios con neutrófilos bovinos in vitro , los hallazgos del presente estudio describen los efectos inmunomoduladores de un antibiótico macrólido. En conjunto, los hallazgos ilustran que la tulatromicina, además de sus propiedades antimicrobianas, promueve la apoptosis de los neutrófilos de forma dependiente de la caspasa-3 y reduce la acumulación de LTB 4 proinflamatorio en el pulmón infectado. Los efectos dependen del tiempo y la concentración y, al menos en parte, son selectivos de células y fármacos. Además, la tulatromicina disminuye directamente la fosforilación de IκBα, reduce la translocación nuclear de la subunidad p65 de NF-κB e inhibe la transcripción del ARNm de CXCL8. Proponemos que estos efectos antiinflamatorios ayudan a explicar, al menos en parte, la eficacia clínica superior de este macrólido de triamilida en el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina. Los datos son de gran importancia para el tratamiento de la neumonía bacteriana en general, pero también arrojan luz sobre los mecanismos fundamentales a través de los cuales la muerte celular programada de los neutrófilos ayuda a resolver la inflamación. Quizás lo más importante es que los hallazgos describen una nueva vía a través de la cual la apoptosis de neutrófilos inducida por fármacos confiere beneficios antiinflamatorios. (10)
Propiedades de farmacocinética
Después de la aplicación de una sola dosis única de 2.5 mg/kg de peso por vía SC en bovinos se detectó una amplia y rápida absorción seguida de una adecuada distribución y una lenta eliminación. La concentración plasmática máxima (Cmax) fue de aproximadamente 0.5 µg/mL., en aproximadamente 30 minutos (Tmax). Las concentraciones en pulmón, fueron más elevadas en plasma. Se ha detectado acumulación sustancial de la tulatromicina en neutrófilos y macrófagos alveolares. Posee una vida media de eliminación aparente de 90 horas en plasma, se une a las proteínas plasmáticas en 40% aproximadamente. Su volumen de distribución en estado estable (Vdss), vía IV fue de 11 L/kg. Posee una biodisponibilidad de 90% via SC.
Cuando se administra en dosis única de 2,5 mg/kg por vía subcutánea en el cuello, en ovejas no gestantes, estudios indican la concentración plasmática máxima media de 3598,2 ng/ml, observándose la misma concentración a los 96 minutos.
El tiempo medio hasta la concentración máxima fue de 1,6 h y la semivida de eliminación aparente osciló entre 68,1 y 233,1 h (media de 118 h). (12)
En ovinos, lo límites máximos de residuos (LMR) son de 450 μg/kg en musculo, 250 μg/kg en grasa, 5 400 μg/kg en hígado y 1 800 μg/kg en riñón. (6)
Estudios de Farmacocinética
En las terneras bajo alimentación intensiva que reciben 2,5 mg/kg SC (en el cuello), la tulatromicina se absorbe con rapidez y casi por completo (biodisponibilidad superior al 90%). Por lo general, la concentración plasmática máxima ocurre dentro de los 15 minutos después de la administración. EI volumen de distribución es muy grande (aproximadamente 11 L/kg) y la depuración sistémica total es de casi 170 ml/kg/hora. El extenso volumen de distribución es totalmente responsable de la prolongada vida media de eliminación de este compuesto. En el plasma, la vida media de eliminación es de alrededor de 2,75 días, pero en el tejido pulmonar es de unos 8,75 días. La tulatromicina se elimina del cuerpo sin cambios principalmente a través del riñón.
Toxicidad
Se establecido una ADI toxicológico, de 0.5 mg/kg (3 mg/persona) y, una ADI microbiológico de 10.97 µg / hg de peso (660 µg/persona).
Se han establecido los siguientes LMR´s: grasa: 100 µg/kg: Hígado: 3000 µg/kg; riñón: 3000 µg/kg, para bovinos y cerdos.
Se biotransforma en una baja proporción, por lo que se elimina principalmente como fármaco original y solo el 10% como metabolito y toxicidad neonatal de 100 µg/kg/día. Se considera que no induce genotoxicidad y esta desprovisto de efectos carcinogénicos. (7)
Reacciones adversas
La administración subcutánea de tulatromicina a bovinos causa muy frecuentemente reacciones de dolor transitorias e inflamaciones locales en el punto de inyección que pueden persistir hasta 30 días.
Uso de Tulatromicina en Rumiantes: Una Herramienta Eficaz para el Control de Enfermedades Respiratorias y Gabarro
Las enfermedades respiratorias en el ganado representan un desafío constante para el médico veterinario dentro de las unidades de producción. Su control eficaz requiere de decisiones acertadas, especialmente en la elección del antibiótico adecuado para la prevención y el tratamiento, lo cual es esencial para mantener la sanidad y productividad del hato.
En este contexto, QUÍMICA FARVET pone a disposición de los profesionales veterinarios el producto TULATROX, formulado a base de tulatromicina, un macrólido de última generación. Este principio activo destaca por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, que le otorgan una acción prolongada y una alta concentración en los tejidos respiratorios, lo que lo convierte en una opción terapéutica de primera línea frente a los principales agentes microbianos involucrados en enfermedades del tracto respiratorio bovino.
Además, TULATROX ha demostrado eficacia en el tratamiento del pedero (gabarro) en ganado ovino, causado comúnmente por Fusobacterium necrophorum y otras bacterias anaerobias, ofreciendo una solución integral en el manejo de enfermedades infecciosas en rumiantes.
Información bibliográfica
- Argel, F. (2015) Medicamentos veterinarios: Nuevas modificaciones para el sector porcino, ovino, cunícola y equino, Centro Tecnológico AINA, https://www.ainia.es/tecnoalimentalia/legislacion/medicamentos-veterinarios-nuevas-modificaciones-para-el-sector-porcino-ovino-cunicola-y-equino/
- Corum, O., Ayşe, E. R., Burak, D. İ. K., Hatice, E. S. E. R., Bahcivan, E., & Yazar, E. (2015). Determination of the safety of tulathromycin in sheep. Eurasian Journal of Veterinary Sciences, 31(3), 152-157.
- Eficacia de la tulatromicina en el tratamiento de la ERP. Nutsc , R.G.;Terapeuticos Veterinarios Vol 6,N°2, 2005
- Evans NA. (2005). Tulathromycin: an overview of a new triamilide antimicrobial for livestock respiratory disease. Vet Therap. 6, 83–95.
- Extracto de: Agentes antimicrobianos quimioterápicos. enero de 2011; 55(1): 338–348. https://recil.ensinolusofona.pt/bitstream/10437/9514/1/Dissertacao%20Pedro%20Cabral%20-%20Peeira_AD_28-12-18%20FINAL%2031.pdf
- Extracto de: La UE autoriza el uso de la tulatromicina como antibiótico para el ovino y caprino de carne; https://eur-lex.europa.eu/legal-content/ES/TXT/?uri=uriserv:OJ.L_.2015.026.01.0016.01.SPA
- Farmacología veterinaria 4ª Edición, Héctor Sumano L., Luis Ocampo C., Lilia Gutierrez O. Macrolidos, Tulatromicina, Editorial Printed in México 2015Capítulo 15, Pág. 385. 386
- Manual de farmacología veterinaria, Plumb´S, Veterinary Drug Handbook, 9TH Edition, Donald C. Plumb, Pharm.D. Macrolidos, Tulatromicina, Farmacocinética, Pág. 1649, Wiley Blackwell.
- Manual técnico Porcino. El mayor avance terapéutico para combatir la ERP. 2005
- Publicado en línea el 18 de octubre de 2010. ¨ Beneficios antiinflamatorios de la apoptosis de neutrófilos inducida por antibióticos: la tulatromicina induce la muerte celular programada de neutrófilos dependientes de caspasa-3 e inhibe la señalización de NF-κB y la transcripción de CXCL8.¨
- Villarino, N., Brown, S. A., & Martín-Jiménez, T. (2013). The role of the macrolide tulathromycin in veterinary medicine. The Veterinary Journal, 198(2), 352-357.
- Washburn K., Fajt V.R., Coetzee J.F., Rice S., Wulf L.W., Washburn S. (2014). Pharmacokinetics of tulathromycin in nonpreagnant adult ewes
